|
单细胞测序技术服务 靶向单细胞测序（lncRNA&mRNA） 单细胞测序 |
|
蛋白表达定量 DIA定量蛋白质组学 Label free非标定量 |
蛋白修饰定量 N-糖基化蛋白组学 O-GlcNAc修饰蛋白质组学 |
|
Ribo-seq Ribo seq（ribosome profiling） |
核糖体-新生肽链复合物(RNC) RNC联合 circRNA芯片 RNC联合 lncRNA芯片 RNC-seq |
|
NGS测序技术服务 环状DNA测序（eccDNA测序） |
PCR技术服务 环状DNA PCR技术服务 |
急性骨髓性白血病（AML）之所以难以根治，关键在于白血病干细胞（LSCs）能够巧妙地躲藏在骨髓微环境中。近日，一项发表于顶级期刊《Blood》的突破性研究揭示，一种名为 m⁷G（N7-甲基鸟苷） 的tRNA修饰，竟然是LSCs赖以生存和“归巢”的核心调控因子。该研究不仅阐明了这一修饰的全新功能，更首次鉴定出一种能精准靶向该通路的小分子药物，为AML治疗打开了全新大门。
该研究由美国顶尖癌症研究和医学治疗中心City of Hope的Rui Su博士团队领衔。研究团队发现，通过抑制tRNA m⁷G修饰的催化酶METTL1，可以特异性地破坏LSCs的蛋白质翻译机器，从而切断其与骨髓微环境的联系。
核心发现一：m⁷G是LSCs的“特供燃料”
m⁷G通常被认为是tRNA（转运RNA）上的“稳定器”。然而，这项研究发现，它在LSCs中扮演的角色远不止于此。
· 特异性依赖： 研究团队发现，LSCs极度依赖METTL1酶来维持tRNA上的m⁷G修饰水平。
· 致死机制： 当METTL1缺失或被抑制时，tRNAPheGAA失去了m⁷G修饰的保护，导致其水平急剧下降。这就像工厂里特定零件的传送带断了，导致依赖该tRNA进行翻译的特定蛋白质（如HCK）无法正常合成。更致命的是，核糖体在翻译这些mRNA时会发生“碰撞”，触发细胞内的“质量监控”系统（NGD通路），直接将这些未完成的mRNA降解。
核心发现二：切断m⁷G，LSCs便“无家可归”
这是该研究最令人惊讶的发现：m⁷G修饰竟然控制着LSCs的“方向感”。
· HCK蛋白的缺失： HCK（造血细胞激酶）是一种关键的信号蛋白，负责传递“归巢”信号。研究证实，HCK的mRNA翻译极度依赖tRNAPheGAA。
· 归巢信号中断： 由于m⁷G修饰的缺失导致HCK蛋白合成受阻，LSCs表面的CXCR4受体信号通路随之崩溃。这就像是LSCs失去了接收“回家”信号（CXCL12）的天线。
· 结果： 在体内实验中，缺乏m⁷G修饰的LSCs无法响应骨髓基质的召唤，丧失了向骨髓迁移和定植的能力。它们被迫滞留在外周血中，失去了微环境的庇护，最终导致自我更新能力丧失并走向死亡。
研究意义：首创新药M1i，精准打击m⁷G轴
基于上述机制，研究团队致力于寻找一种能直接抑制METTL1/m⁷G轴的药物。
· M1i的诞生： 通过高通量筛选，团队鉴定出化合物 M1i (NSC137443)。它能像“塞子”一样精准地堵住METTL1酶的活性口袋，从而阻断m⁷G修饰的生成。
· 卓越疗效： 在多种AML模型（包括患者来源的异种移植模型，即PDX）中，M1i治疗显著降低了细胞内的m⁷G水平，重现了基因敲除的效果——特异性清除LSCs，阻断白血病进程。
· 安全窗口： 极具临床价值的是，由于正常造血干细胞对这一通路的依赖性较低，M1i在有效杀伤白血病细胞的同时，对正常造血功能影响甚微，显示出极佳的安全性。
总结
“这项研究彻底改变了我们对m⁷G修饰的看法。它不再仅仅是RNA的‘稳定剂’，而是决定细胞命运的关键‘开关’。”通讯作者Rui Su博士表示，“通过靶向METTL1/m⁷G轴，我们找到了一种让LSCs‘无家可归’并自我毁灭的新方法。M1i作为首个进入体内实验的METTL1抑制剂，有望成为治疗AML的重磅新药。”
文章研究思路图
文章链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2025030336
康成生物|数谱生物能提供的相关技术服务
