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G-loop是一种新发现的三维核酸复合结构，由RNA-DNA杂合体（R-loop）与G-四链体（G4）协同形成。当基因组中富含鸟嘌呤的序列折叠形成G4结构时，其互补链会被RNA转录本同源入侵，形成RNA-DNA杂交链，最终构成"G4-RNA杂交体-单链DNA"的三元结构。这一机制首次在《Science》研究中通过非洲爪蟾卵提取物实验和小鼠胚胎干细胞模型得以验证。
一、什么是 G-loop？
当细胞转录富含鸟嘌呤的 DNA 区段时，新生 RNA 会“反客为主”，回侵双链 DNA，与已折叠的 G4 对峙，形成稳定的 RNA-DNA 杂交体——即 G-loop。该过程由经典 DNA 修复因子 BRCA2-RAD51 牵头，hnRNPA1 辅助完成。随后，解旋酶 DHX36、FANCJ 先“拆锁”G4，XPF-ERCC1 内切酶再“剪绳”RNA，DNA 聚合酶补平缺口，整条通路以非损伤方式调用 ATR/ATM 检验点，实现“无痕修复”。
图1. G-四链体（G-quadruplex）结构由富含鸟嘌呤（G）的DNA序列在单价阳离子（稳定能力：K⁺ > Na⁺ > Li⁺）存在下折叠形成，其基本单元是堆叠形成的G-四分体（G-quartets）。 R-loop 是在新生RNA侵入DNA双螺旋时形成的，包含一条RNA-DNA杂交链和一条被置换出的单链DNA（ssDNA）。当RNA-DNA杂交体恰好与一段能形成G-四链体的DNA区域相对时，就会产生一种特殊的结构——G-loop。
二、RNA 浓度 = 分子开关 研究揭示，RNA 的量直接决定 G4 命运：
- 适量 RNA → 促进 G-loop 组装 → G4 被顺利解除；
- 过量 RNA → G-loop 过度稳定 → G4 被“锁死”。
由此形成“转录输出—DNA 构象”即时反馈回路，首次把 RNA 丰度与基因组三维结构动态挂钩。
三、双重安保，护航基因组
细胞为 G4 设置了两道“安全门”：
1. 转录期：RNA 主动“拆弹”，预先清除可能致病的 G4；
2. 复制期：若仍有“漏网之鱼”，DHX36/FANCJ 在复制叉前将其拆解，防止叉停顿与双链断裂。
任何一道门失灵，都会导致 G4/R-loop 积聚，引发转录紊乱、基因组不稳定，甚至细胞癌变或神经元退化。
四、疾病与治疗新视角
BRCA2、FANCJ、XPF-ERCC1 等基因突变常见于乳腺癌、卵巢癌及神经退行性疾病。G-loop 模型首次指出，这些突变除了影响经典 DNA 修复，还可能削弱细胞对“内源结构威胁”的管理能力，成为癌症易感综合征的隐匿元凶。
针对这一通路，科学家提出两大治疗策略：
- 解除“锁死”：开发小分子破坏 G-loop 稳定因子，释放被卡住的 G4；
- 强化“拆弹”：利用 DHX36/FANCJ 抑制剂，在 G4 高负荷肿瘤中制造合成致死效应。
五、未来展望
评论指出，G-loop 研究将引领三大前沿：
1. 3D 基因组学：G-loop 或充当启动子/增强子“锚点”，驱动染色质折叠与转录枢纽形成；
2. 代谢-结构耦合：核苷酸池、转录速率通过 RNA 丰度实时反馈至基因组架构，为“代谢失调-基因组不稳”提供新解释；
3. 神经科学：高转录活性的神经元若 G-loop 解析受损，G4/R-loop 积聚可能触发 ALS、FTD 等病变，亟需深入验证。
通讯作者、伦敦大学学院 De-Chao 教授表示：“这项发现重新定义了‘基因组完整性’——它不仅是修复断裂，更包括对 DNA 二级结构的主动维护。RNA 从幕后走到台前，成为染色质的真正建筑师，未来我们将基于此开发新一代肿瘤与神经退行性疾病干预策略。”
原始文章链接：https://doi.org/10.1186/s40779-025-00683-3
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