Small RNA修饰的分子机制-康成生物丨数谱生物

Small RNA修饰的分子机制

已有研究表明，Small RNA被不同化学基团所修饰，这些化学基团一方面能够调控small RNA的活性，另一方面也可以赋予它们新的功能。已知这些RNA修饰通过多种分子机制来发挥功能，如RNA修饰可以改变miRNA的靶向性或改变tsRNA（tRF&tiRNA）与RNA结合蛋白的亲和力，进而发挥生物活性等。Small RNA修饰谱分析是表观转录组学研究的新前沿，具有重要的科学意义和临床价值。

Small RNA修饰导致重定向的靶基因抑制

miRNA种子区(第2-8位碱基)的修饰可以改变miRNA抑制的靶基因。例如，O8G修饰的miR-184会发生重定向，进而特异性的靶向到原本序列不匹配的Bcl-xL和Bcl-w，并抑制其翻译(图1)[1]。在另一个案例中，在使用肾上腺素能激动剂处理后，O8G修饰增多的miR-1重定向到一群在心肌肥大通路中起作用的新靶点[2]。事实上，在病理条件下，对miRNAs的O8G修饰是一种普遍的表观转录机制，是ROS微调基因表达的氧化还原信号通路的一部分[2, 3]。

图1、 O8G修饰的miR-184重定向到不匹配的Bcl-xL和Bcl-w mRNA从而发挥靶向功能，抑制相应抗凋亡蛋白的翻译，从而导致心脏对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的敏感性增强。

带有修饰的small RNA分子作为诱饵与RNA结合蛋白（RBP）结合

修饰small RNA可以诱捕RNA结合蛋白(RBP)，从而抑制RBP与靶mRNA的结合，通过这种修饰依赖的方式调控基因表达。例如，tsRNA上的5 '端寡聚鸟嘌呤(TOG)，在其8号位碱基处可以是未修饰的尿苷(U8)，或者是被PUS7修饰的假尿苷(Ψ8)。U8/Ψ8状态决定了其与作为翻译起始因子的聚腺苷酸结合蛋白1 (PABPC1)的不同结合亲和力。Ψ8-TOG-5’tsRNAs与PABPC1结合更紧密，将其从mRNA上取代下来，从而抑制对应mRNA的翻译，而U8-TOG-5’ tsRNAs则没有这种能力（图2）[4]。

图2、 8号位碱基带有Ψ修饰的5'TOG-tsRNAs诱捕并使PABPC1从翻译起始复合物中脱离，从而抑制带帽mRNA的翻译[4]。

参考文献：

[1] Wang, J. X., et al. (2015) "Oxidative Modification of miR-184 Enables It to Target Bcl-xL and Bcl-w" Mol Cell 59(1):50-61 [PMID: 26028536]

[2] Seok, H., et al. (2020) "Position-specific oxidation of miR-1 encodes cardiac hypertrophy" Nature 584(7820):279-285 [PMID: 32760005]

[3] Seok, H., et al. (2016) "MicroRNA Target Recognition: Insights from Transcriptome-Wide Non-Canonical Interactions" Mol Cells 39(5):375-81 [PMID: 27117456]

[4] Guzzi, N., et al. (2018) "Pseudouridylation of tRNA-Derived Fragments Steers Translational Control in Stem Cells" Cell 173(5):1204-1216 e26 [PMID: 29628141]

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