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单细胞测序技术服务 靶向单细胞测序（lncRNA&mRNA） 单细胞测序 |
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蛋白表达定量 DIA定量蛋白质组学 Label free非标定量 |
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核糖体-新生肽链复合物(RNC) RNC联合 circRNA芯片 RNC联合 lncRNA芯片 RNC-seq |
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目前，探究高脂饮食如何通过代谢物影响tRNA氨酰化及修饰来驱动癌症术后复发的研究一直缺乏。近期发表于Cancer Letters（IF=10.1）的研究High-fat diet driven post-operative colon cancer recurrence is dependent upon genetic susceptibility to deoxycholic acid，利用氨酰化tRNA-seq及RNA-seq等联合分析发现，高脂饮食驱动的术后结直肠癌肿瘤复发具有显著的肿瘤遗传依赖性：只有当原发肿瘤携带APC驱动突变时，高脂饮食富集的脱氧胆酸（DCA）才能显著促进术后复发。机制研究揭示，DCA处理可影响APC突变型肿瘤的mRNA表达，重塑tRNA氨酰化、修饰与表达，从而增强促增殖基因的密码子解码效率，促进复发。
该研究首次从"饮食-代谢物-tRNA氨酰化及修饰-翻译调控"多层次揭示了术后结直肠癌复发的全新机制，为高危患者的术后分层管理和饮食干预提供了理论依据。
背景介绍
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，手术切除是主要治愈手段，但仍有超过30%的患者术后复发，且复发后5年生存率极低。CRC具有遗传异质性，其中CMS4亚型（包括APC驱动和KRAS驱动型）预后更差、复发风险更高。高脂饮食（HFD）是复发的重要危险因素，主要通过改变肠道菌群及次级胆汁酸代谢促进肿瘤发生，但其与特定分子亚型的互作机制尚不清楚。本研究旨在揭示HFD驱动术后复发的遗传依赖性及分子调控机制。
实验结果展示
高脂饮食通过脱氧胆酸DCA选择性促进APC突变型CRC术后复发
文章建立了术后CRC复发小鼠模型，发现高脂饮食HFD显著增加APC驱动型（AKPT）肿瘤的局部复发和远处转移，并加重肿瘤负荷与死亡率；而对KRAS驱动型（KPN）无影响（图1A）。无菌小鼠粪菌微生物群移植FMT证实HFD改变的肠道微环境是复发起因（图1B）。代谢组学鉴定脱氧胆酸DCA为HFD富集最显著的胆汁酸（图1C），类器官实验证实DCA特异性促进AKPT类器官生长与活力（图1D）。结果表明HFD通过DCA选择性驱动APC突变型术后复发，肿瘤遗传背景决定饮食敏感性。
DCA选择性激活AKPT细胞的Wnt//β-catenin和缺氧相关通路基因
RNA-seq显示，DCA处理显著改变AKPT细胞中265个基因表达，而KPN细胞几乎无响应（图2A）。GSEA富集到缺氧、糖酵解及Wnt/β-catenin等促肿瘤通路（图2B），并上调HIF-1α、PDK1、VEGF及catenin等关键基因（图2C）。AKPT细胞本身即富集MYC靶标和增殖相关转录程序，对DCA更敏感（图2D）。结果提示DCA通过激活Wnt/β-catenin和缺氧信号通路，特异性驱动APC突变型AKPT细胞增殖。
DCA重塑AKPT细胞tRNA氨酰化/修饰表达，促进增殖相关mRNA翻译
氨酰化tRNA-seq发现，未经DCA处理时AKPT较KPN细胞C34 tRNA丰度升高，tRNA-Gln的s²U34修饰增强，从而上调基因偏好G/C结尾密码子以优化解码（图3AB）。DCA处理后，AKPT上调基因密码子偏好转为A/U结尾，C34 tRNA与U34 tRNA之间的丰度差异减小，而整体tRNA氨酰化水平升高（图3C）。tRNA-Gln的s²U34修饰进一步升高（图3D）。提示DCA通过调整tRNA丰度、氨酰化和修饰，使翻译机器偏好解码A/U富集型增殖相关mRNA，为癌细胞快速增殖提供翻译层面支持。
