Science首发G-loop概念 ——基因组稳定性的新型调控枢纽 ​——解析RNA转录本如何通过G-loop重塑G-四链体景观​

一、G-loop的发现与定义


G-loop是一种新发现的三维核酸复合结构,由RNA-DNA杂合体(R-loop)与G-四链体(G4)协同形成。当基因组中富含鸟嘌呤的序列折叠形成G4结构时,其互补链会被RNA转录本同源入侵,形成RNA-DNA杂交链,最终构成"G4-RNA杂交体-单链DNA"的三元结构。这一机制首次在《Science》研究中通过非洲爪蟾卵提取物实验和小鼠胚胎干细胞模型得以验证。


二、G-loop的动态调控机制


图1. G-loop组装与解组装。


1.组装阶段

RNA同源入侵:由hnRNPA1复合物介导的RNA转录本(非实时转录产物)通过同源引导入侵G4互补链。

DNA损伤响应:ATM/ATR激酶激活后,BRCA2-RAD51复合物在单链区域加载,促进RNA杂交。


2.解组装阶段
G4解旋:解旋酶DHX36-FANCJ协同解开G4结构。
核酸内切切割:XPF-ERCC1在RNA-DNA杂交链的ssDNA-dsDNA交界处精准切割。

DNA修复合成:切割触发DNA合成,最终将G4区域转化为标准双链。


三、核心研究价值与科学意义
1.基因组稳定性守护者

G-loop循环缺陷导致小鼠干细胞中21,045个G4位点异常积累,引发R-loop滞留、复制叉停滞及DNA双链断裂。这一机制解释了BRCA2突变个体易患癌症的深层原因——G4失控性损伤。


2.转录组调控新范式
RNA浓度控制G-loop命运:低浓度RNA促进解组装,高浓度则稳定G4结构。

长非编码RNA(lncRNA)丰度差异决定不同G4位点的动态性,为表观遗传调控提供新视角。


3.疾病治疗的靶点启示
双路径保护机制:G-loop循环(G1期)与复制耦联解旋(S期)构成双重保障。

靶向DHX36/FANCJ可调控G4稳定性,为神经退行性疾病和早衰症提供干预思路。


四、未来展望

G-loop机制的发现革新了对基因组结构动态性的认知:

跨周期调控:将转录后调控(RNA库存)、DNA损伤响应(ATM/ATR)、修复通路(BRCA2-RAD51)耦联为统一网络。
临床转化潜力:基于RNA浓度调控G4稳定性,或可开发新型核酸药物,靶向癌症和衰老相关基因组不稳定区域。


论文信息:Sato et al. (2025). Science [DOI: 10.1126/science.adr0493]


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