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Ribo-seq Ribo seq（ribosome profiling） |
核糖体-新生肽链复合物(RNC) RNC联合 circRNA芯片 RNC联合 lncRNA芯片 RNC-seq |
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蛋白表达定量 DIA定量蛋白质组学 Label free非标定量 |
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10 月 7 日，弗雷德·哈钦森癌症中心团队在 Nature 发表研究： tRNA1Arg(UCU) 分子，能像开关一样决定前列腺癌细胞的命运——含量降低，细胞变身耐药；含量补回，肿瘤重新对药物敏感。这是首个证明单个 tRNA 能主动改写癌细胞命运的研究。
前列腺癌的谱系可塑性与tRNA的潜在功能
前列腺癌的发生发展高度依赖雄激素信号通路，雄激素剥夺疗法（ADT）是当前的主流治疗策略。然而，肿瘤细胞常通过谱系可塑性（Lineage Plasticity）逃避治疗压力，表现为丧失对雄激素的依赖性，并获得神经内分泌细胞特征，从而导致治疗耐药。尽管基因层面的耐药机制已有较多研究，但蛋白质翻译调控在这一过程中的作用尚不明确。
转运RNA（tRNA）在蛋白质翻译过程中负责将氨基酸转运至核糖体，以识别mRNA上的密码子。人体内存在数百种tRNA，传统观点多将其视为翻译过程中的基础元件。然而，通讯作者Andrew C. Hsieh指出，tRNA并非仅仅是旁观者，而是能够主动塑造癌细胞身份的关键调控因子。
tRNA¹Arg(UCU)在耐药转化中的特异性缺失
tRNA测序（tRNA-seq）结果显示，在前列腺癌谱系转化过程中，数十种tRNA中仅tRNA¹Arg(UCU)的表达水平发生显著下调。这一现象在细胞模型、移植瘤模型以及56例患者组织样本中均得到验证：在雄激素依赖性肿瘤中，tRNA¹Arg(UCU)维持较高丰度；而在耐药的谱系转化肿瘤中，其表达几乎缺失。
图1：tRNA测序火山图展示了LNCaP谱系可塑性（LP）与前列腺腺癌（AD）细胞中tRNA同功受体（a）与同义解码子（b）的丰度变化。
tRNA¹Arg(UCU)对细胞表型及药物敏感性的双向调控
功能实验证实，tRNA¹Arg(UCU)的表达水平对细胞表型具有决定性作用。将其表达量降低25%–50%即可诱导细胞发生表型转化：雄激素信号通路关闭，神经内分泌特征激活，并对恩扎卢胺等三种临床常用药物产生耐药性。在动物模型中，单等位基因缺失导致去势后25%的小鼠出现严重癌前病变，而对照组未观察到该现象。反之，在耐药细胞中恢复tRNA¹Arg(UCU)的表达，可使细胞重新获得药物敏感性，包括天然耐药的细胞系。结构分析表明，与其仅存在三个碱基差异的同义解码子分子均不具备此种调控功能。
图2：tRNA₁Arg(UCU)具有独特的碱基配对，这些配对在其他tRNAArg(UCU)同义解码子中并不存在。a.（上图）tRNAArg(UCU)各同义解码子成员的序列（上方）。反密码子UCU以红色高亮显示。（下图）tRNAArg(UCU)同义解码子的结构，其中标注了独特碱基和共有碱基。tRNA₁Arg(UCU)中存在但tRNAArg(UCU)同义解码子2、3和5中不存在的独特碱基对已用圆圈标出。b. 冷冻电镜图像显示，在eEF1A–tRNA复合物中，tRNA₁Arg(UCU)与tRNAArg(UCU)同义解码子2、3和5之间不同的3个碱基对的直接相互作用。A位点tRNA与eEF1A1的相互作用（PDB编号8G60），其中C6–G67、C49–G65和C50–G64碱基对以红色高亮显示。c. 冷冻电镜图像显示这3个碱基对在核糖体A位点（左）、P位点（中）和E位点（右）的直接相互作用。（左）A位点tRNA与核糖体的相互作用（PDB编号6Y0G），其中C6–G67、C49–G65和C50–G64碱基对以红色高亮显示。（中）P位点tRNA与核糖体的相互作用（PDB编号8G60），其中C6–G67、C49–G65和C50–G64碱基对以红色高亮显示。（右）E位点tRNA与核糖体的相互作用（PDB编号6QZP），其中C6–G67、C49–G65和C50–G64碱基对以红色高亮显示。
临床相关性与预后价值
临床样本分析显示，在35例前列腺癌患者中，tRNA¹Arg(UCU)的表达水平与疾病进展呈显著负相关：其表达量越低，骨转移发生越早，患者生存期越短。动物实验进一步证实，下调tRNA¹Arg(UCU)可使肿瘤转移率增加4倍。上述结果表明，tRNA¹Arg(UCU)有望成为预测前列腺癌治疗耐药及不良预后的生物标志物。
研究展望与治疗策略
既往研究已在遗传病模型中证实，通过病毒载体或脂质纳米颗粒递送tRNA的可行性。未来，通过递送系统恢复肿瘤细胞内抑癌相关tRNA的表达，可能成为一种新型治疗策略。第一作者Yeon Soo Kim表示，该研究以前列腺癌为模型，但其发现具有普适性，肺癌、乳腺癌等具有谱系可塑性特征的恶性肿瘤均值得进一步探索。
图3：tRNA₁Arg(UCU)调控前列腺癌的谱系依赖性和治疗耐药性。TARDBP和ZSCAN29结合于TRR-TCT1-1位点，以维持tRNA₁Arg(UCU)的RNA聚合酶III转录；这两种因子在LP细胞中均减少。tRNA₁Arg(UCU)的剂量控制SMARCC2的AGA密码子最优翻译，从而维持依赖SWI/SNF的雄激素受体（AR）谱系忠实性；其缺失会导致核糖体在AGA密码子处停滞、SMARCC2蛋白耗竭以及神经内分泌重编程。通过腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒递送恢复tRNA₁Arg(UCU)水平，可使肿瘤重新对雄激素受体通路抑制剂敏感。
原文地址：DOI: 10.1038/s41586-026-11153-8
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tRNA-seqArraystar tRNA Pretreatment & First-Strand cDNA Synthesis Kit
