|
Ribo-seq Ribo seq（ribosome profiling） |
核糖体-新生肽链复合物(RNC) RNC联合 circRNA芯片 RNC联合 lncRNA芯片 RNC-seq |
|
蛋白表达定量 DIA定量蛋白质组学 Label free非标定量 |
蛋白修饰定量 N-糖基化蛋白组学 O-GlcNAc修饰蛋白质组学 |
|
NGS测序技术服务 环状DNA测序（eccDNA测序） |
PCR技术服务 环状DNA PCR技术服务 |
|
单细胞测序技术服务 靶向单细胞测序（lncRNA&mRNA） 单细胞测序 |
导语
在mRNA疫苗与疗法蓬勃发展的今天，如何进一步提升合成mRNA的翻译效率与安全性，已成为行业亟待突破的核心命题。近日，一项发表于《Nature》的重磅研究为这一领域带来了突破性进展。由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所与约翰·霍普金斯大学医学院等机构联合开展的研究表明，N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰在保持优异免疫抑制能力的同时，能够显著提升mRNA的翻译效率与保真度。该研究不仅确立了ac4C作为现有行业标准修饰（m1Ψ）的理想替代方案，更首次将“翻译延伸速率”确立为决定修饰核苷酸功效的关键因素，为下一代mRNA药物和疫苗的设计指明了全新方向。
研究背景与意义：寻找更优的mRNA修饰方案
合成mRNA疗法作为一种多功能平台，在癌症治疗和传染病预防中展现出巨大潜力。为了增强mRNA的稳定性和翻译效率，降低机体的免疫排斥，科学家通常会在体外转录（IVT）的mRNA中引入修饰核苷酸。长期以来，N1-甲基假尿苷（m1Ψ）因其能有效促进翻译并降低免疫原性，成为了行业的“黄金标准”。
然而，随着研究的深入，m1Ψ的潜在缺陷逐渐暴露。近年来的研究发现，m1Ψ可能会损害翻译的保真度，导致核糖体移码或过早终止等错误，进而产生非预期的新抗原，带来潜在的安全隐患。在已知的约170种RNA修饰中，仅有极少数被系统评估用于mRNA治疗。作为一种天然存在的修饰，ac4C此前已被证实能增强IVT mRNA在特定细胞中的翻译，但其深层机制及在体内的综合表现仍有待全面解析。本研究正是基于这一痛点，系统评估了ac4C作为m1Ψ替代方案的可行性与优越性。
核心发现：ac4C全面超越传统修饰
研究团队通过一系列严谨的体外与体内实验，全面揭示了ac4C修饰在多个维度的卓越表现：
• 翻译效率与免疫抑制的双重优势：ac4C修饰的mRNA在HeLa细胞、原代人单核细胞来源的树突状细胞（MoDC）以及小鼠肝脏中，均展现出比m1Ψ更高的蛋白产量。同时，ac4C与m1Ψ一样，能有效抑制TLR7/TLR8通路介导的炎症反应，且在亚免疫刺激剂量下表现出更显著的翻译增强效应。
• 体内蛋白表达显著提升：在BALB/c小鼠模型中，静脉注射LNP包裹的NanoLuc mRNA 24小时后，ac4C修饰组的肝脏发光信号强度比m1Ψ组高出约3.5倍。此外，在治疗相关的跨膜受体CD25的表达上，ac4C同样表现出显著优势。
• 密码子优化后的持续优势：即便在增加了约30% wobble尿苷的密码子优化mRNA中，ac4C依然保持着优于m1Ψ的翻译效率，证明其具有极强的普适性。
机制解析：延伸速率与翻译保真度的关键
本研究最核心的贡献在于利用单分子新生肽成像（SINAPs）等技术，从动力学层面揭示了ac4C优于m1Ψ的深层机制：
• 延伸速率决定蛋白产出：尽管ac4C和m1Ψ修饰的mRNA具有相似的核糖体密度，但m1Ψ的翻译延伸速率比ac4C慢近两倍。这种“慢速”直接导致了蛋白输出的减少。
• 避免核糖体碰撞与质量控制激活：m1Ψ的慢延伸引发了核糖体的“交通堵塞”与碰撞，进而招募泛素连接酶ZNF598，激活核糖体相关质量控制（RQC）途径，导致新生肽被降解。相反，ac4C修饰不增加ZNF598的招募，表明其延伸动力学更为健康、顺畅。
• 维持极高的翻译保真度：核糖体碰撞会刺激+1移码，产生截短蛋白并可能触发非预期的免疫反应。实验证实，m1Ψ修饰的mRNA存在显著的+1移码现象，而ac4C修饰的mRNA移码水平极低，与未修饰或m5C修饰的mRNA相当，从源头上保障了蛋白产物的正确性与安全性。
需要指出的是，由于ac4C在5’非翻译区（UTR）会形成阻碍核糖体扫描的结构从而抑制翻译起始，本研究采用了C-less 5’ UTR设计，以确保ac4C的增强作用精准聚焦于编码区（CDS）。
应用前景与总结展望
这项研究具有里程碑式的意义。它不仅确立了ac4C作为m1Ψ的功能性替代方案，更在mRNA药物设计领域引入了“延伸动力学”这一全新考量维度。
对于生物医药从业者而言，该研究提供了重要的指导原则：在设计mRNA疫苗和治疗性mRNA时，不能仅仅关注翻译效率的绝对值，还必须综合评估修饰核苷酸对延伸速率和翻译保真度的影响。ac4C作为一种天然存在的修饰，在实现更高蛋白产量的同时，有效规避了移码错误和新抗原产生的风险，展现出更优的安全性特征（Safety Profile）。
未来，随着对ac4C及其他RNA修饰研究的不断深入，我们有理由相信，mRNA技术平台将迎来新一轮的效能跃升，为癌症免疫治疗、罕见病基因替代疗法以及新型疫苗的开发提供更加安全、高效的底层工具。
论文来源：发表于《Nature》, doi: 10.1038/s41586-026-10729-8
数谱生物能够提供的相关技术服务：
Aksomics 可提供 m6A、m5C、m¹A、m³C、m7G、Ψ、A-to-I、ac4C、D、O8G 及 2′-O-Me 等多种 RNA 单碱基修饰检测服务，能够完成 RNA 修饰位点定位、修饰水平分析、差异修饰筛选与关键靶点解析。
针对 ac4C RNA 修饰，可精准定位 ac4C 修饰位点，解析 RNA 乙酰化图谱，获取具体修饰位点及修饰变化，助力 ac4C 图谱构建、关键位点挖掘以及 NAT10 酶介导的 RNA 调控相关机制研究。
欲了解更多详情，可联系您当地的销售代表，或拨打公司热线 400-886-5058、 800-820-5058 、 021-64451989。
