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在MYC驱动的肿瘤增殖过程中，MYC结合新生RNA并限制R-loop累积和固有免疫通路激活，成为了理解肿瘤生长和免疫逃逸的新颖作用机制。2026年发表于《Cell》（IF=42.5）的研究揭示：利用eCLIP-seq、ChIP-seq、DRIPc-seq等联合分析发现，在应激条件下，癌蛋白MYC从DNA结合状态转变为RNA结合状态，并围绕R-loop形成多聚体，聚集RNA降解因子，限制异常R-loop积累，阻止其泄漏至细胞质，抑制TLR3-pTBK1固有免疫信号通路，促进免疫逃逸和肿瘤生长。
背景介绍：MYC的双重身份
MYC蛋白是多种肿瘤的致癌驱动因子，在人类肿瘤中表达升高。其经典作用是作为转录因子，与MAX形成复合物结合DNA，驱动肿瘤细胞生长和增殖。然而，并非所有MYC的致癌效应都能通过基因表达变化来解释。例如，MYC会建立“冷肿瘤”免疫微环境，使肿瘤逃避免疫监视。
机制上，MYC抑制TANK结合激酶1（TBK1）的活性，后者可激活NF-κB和干扰素表达。MYC缺失细胞中TBK1的激活依赖于Toll样受体3（TLR3），这是一种识别双链RNA及R-loop来源RNA-DNA杂交体的模式识别受体。但MYC如何影响dsRNA或R-loop积累尚不清楚。
值得注意的是，同为MYC家族的MYCN已被证实能结合RNA，作为核外泌体靶向（NEXT）复合物的一部分，促进内含子RNA降解。这提示MYC也可能具备类似的RNA结合功能。
图1：MYC结合RNA影响R-loop积累与固有免疫通路激活的机制图。
实验思路图
实验结果展示
核心发现：MYC结合新生RNA，从DNA“跳槽”到RNA
研究团队首先通过eCLIP-seq实验证实，MYC能够结合RNA，且约70%的结合位点位于内含子RNA中，约10%邻近剪接位点，表明MYC主要结合新生RNA。进一步实验发现，使用CDK9抑制剂NVP-2阻断新生RNA合成后，MYC的RNA结合显著降低，证明MYC是在转录过程中或转录后不久结合新生RNA的（图1）。
图2：MYC与新生RNA结合
那么，MYC在DNA和RNA之间的结合状态是否会动态变化？eCLIP-seq和ChIP-seq等研究发现，当FACT组蛋白伴侣（调控转录延伸）或剪接体SF3B1（调控RNA剪接）受到抑制时，内含子RNA积累，MYC从DNA结合状态转变为RNA结合状态。类似地，敲低核外切体核心亚基EXOSC5（负责降解内含子RNA）也导致同样的结果。
图3： MYC的RNA结合和DNA结合状态变化
MYC多聚体：一个围绕R-loop的RNA降解中心
既然MYC多聚体是围绕新生RNA形成的，那么它很可能在RNA代谢中发挥作用。Co-IP免疫共沉淀实验显示，MYC不仅与MAX、RNAPII等转录相关蛋白结合，还与EXOSC10（外切体催化亚基）、ZCCHC8（NEXT复合物支架） 等RNA降解因子，以及m⁶A修饰相关蛋白相互作用。
更重要的是，在转录压力下，dsRNA和R-loop均富集在MYC多聚体内部。DRIPc-seq显示，CBL0137处理细胞中鉴定出的R-loop与MYC RNA结合位点重叠。去除R-loop可降低MYC多聚化。这表明MYC多聚体在R-loop和dsRNA附近富集RNA降解因子，形成一个“RNA降解中心”。
图4：MYC多聚体是围绕R-loop的RNA降解中心
RBRIII：MYC结合RNA的关键结构域
通过覆盖MYC全长的肽库筛选，研究鉴定出四个RNA结合区域（RBR I–IV），其中RBRIII结合RNA能力最强。构建RBRIII六位点丙氨酸突变体（RBRIII MUT MYC）后，体外结合实验证实其RNA结合能力丧失。
MYC eCLIP-seq与ChIP-seq等研究表明，与野生型MYC相比，RBRIII MUT MYC在细胞中表现出以下缺陷：结合新生RNA能力受损；从DNA到RNA的重新定位受阻；多聚体形成能力下降；与EXOSC10共定位及将其招募到R-loop的能力显著降低。
图5：MYC结合RNA的RBRIII突变影响RNA结合、DNA到RNA重定位、与EXOSC10共定位及将其招募到R-loop的能力
RBRIII对肿瘤生长至关重要，且抑制先天免疫信号
邻近连接分析显示，MYC多聚体在正常组织中几乎检测不到，但在人类结肠癌和胰腺癌组织中水平显著升高。
在胰腺KPC细胞模型中，野生型MYC显著促进细胞增殖，RBRIII MUT MYC和shMYC增殖减弱。在体内实验中，表达野生型MYC的肿瘤28天内平均体积增加24倍，而表达RBRIII MUT MYC的肿瘤体积减少94%。这说明RBRIII在体外培养中并非必需，但对体内肿瘤维持至关重要。
RNA测序显示，野生型MYC能够抑制NF-κB/RelA、视黄酸受体、干扰素调节因子Irf1等先天免疫相关转录因子驱动的基因，而RBRIII MUT MYC则不能。此外，RBRIII MUT MYC无法抑制TBK1磷酸化激活及下游信号。
图6：RBRIII对肿瘤生长至关重要，且抑制TBK1激活及先天免疫信号
RBRIII介导R-loop结合，抑制TLR3 DNA/RNA杂交体积累
MYC耗竭后TBK1的活化依赖于TLR3，该受体能结合dsRNA和R-loop来源的DNA/RNA杂交体。TLR3 eCLIP-seq和DRIPc-seq实验表明，MYC耗竭后TLR3结合的RNA数量增加，R-loop在TLR3上的积累也增加。
R-loop全基因组图谱分析鉴定出4,912个R-loop区域，其中501个与MYC结合的RNA重合，且大多数位于内含子中。表达RBRIII MUT MYC的细胞中，这些R-loop的量显著高于野生型，而MYC与这些R-loop的结合量则显著降低。
单基因可视化显示，RBRIII MUT MYC或MYC耗竭组中，MYC结合的RNA减少；而DRIPc-seq显示R-loop积累增加；TLR3eCLIP-seq显示这些R-loop中的RNA在MYC耗竭后会被TLR3结合。
图7：MYC通过结合RNA，抑制RNA-DNA杂交体在TLR3上的积累
总结与展望
本研究颠覆了MYC仅作为经典转录因子的传统认知，揭示了其作为多价RNA结合蛋白的新身份。核心机制是：利用eCLIP-seq、ChIP-seq、DRIPc-seq等联合分析发现，当肿瘤细胞面临转录压力时，MYC从DNA结合状态切换至RNA结合状态，通过RBRIII结构域介导多聚化，将核外切体等RNA降解因子富集于R-loop和dsRNA周围，清除这些免疫原性核酸结构，抑制TLR3-TBK1先天免疫通路，最终帮助肿瘤实现免疫逃逸。
这一发现首次将MYC的RNA结合活性、多聚化能力与肿瘤免疫微环境重塑直接联系起来，为理解MYC致癌机制提供了全新维度。未来可针对MYC的RBRIII结构域开发小分子或多肽抑制剂，阻断其RNA结合与多聚化能力，从而“唤醒”肿瘤内的先天免疫应答，增强免疫治疗疗效。
研究信息： 该研究由德国维尔茨堡大学等单位完成，发表于《Cell》（2026年1月），DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.019。
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