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单细胞测序技术服务 靶向单细胞测序（lncRNA&mRNA） 单细胞测序 |
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蛋白表达定量 DIA定量蛋白质组学 Label free非标定量 |
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tRNA氨酰化（tRNA aminoacylation）是蛋白质翻译过程中至关重要的第一步，tRNA氨酰化水平直接决定了各种细胞功能的稳态和各种疾病的发展。在脑部衰老疾病的研究中，深入探索这一基础而关键的过程对将来针对性治疗的开发具有巨大的临床价值。
近期发表于代谢领域顶级期刊《Cell Metabolism》的研究“Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”，详细阐明了由tRNA氨酰化受阻导致的脑衰老新机制。该研究发现，衰老诱导产生的tRNA衍生小片段（tsRNA）会侵入线粒体，并特异性干扰线粒体tRNA的氨酰化进程、破坏线粒体翻译与结构，导致突触缺陷和记忆力下降。
实验思路图
实验结果展示
衰老促进tsRNA的生成
高通量测序结果显示，在老年小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）的谷氨酸能神经元中，Glu-5'tsRNA-CTC呈现出极显著的年龄依赖性积累，在老年小鼠的神经元中大量表达，并进入线粒体。
tsRNA阻断tRNA氨酰化进程
RNA pulldown-MS实验显示，Glu-5'tsRNA-CTC进入线粒体后，特异性地结合亮氨酰tRNA合成酶2（LaRs2），与线粒体自身的tRNA-Leu产生强烈的竞争，这种竞争严重阻碍了tRNA-Leu的正常氨酰化进程，显著降低了tRNA-Leu的氨酰化水平，切断了翻译的“原料供应”，抑制了下游线粒体编码蛋白的翻译。
tRNA氨酰化异常引发代谢失调
tRNA氨酰化受阻导致的翻译缺陷使线粒体嵴组织结构发生破坏，而异常的嵴结构又促进了谷氨酰胺酶（GLS）的降解，导致突触体谷氨酸水平显著减少及突触结构退化。
靶向抑制tsRNA能够恢复认知功能
通过向老年小鼠注射靶向Glu-5'tsRNA-CTC的反义寡核苷酸（ASO），成功解除了其与LaRs2蛋白的结合。这一操作有效恢复了线粒体tRNA-Leu的正常氨酰化比例和翻译能力，进而逆转了GLS与谷氨酸表达的下调，显著改善了记忆力衰退。
图5. 特异性抑制tsRNA可恢复tRNA氨酰化水平、线粒体结构、改善老年小鼠记忆能力
