为什么要研究GlycoRNA？-康成生物丨数谱生物

为什么要研究GlycoRNA？

GlycoRNA已经成为癌症、心血管疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病以及呼吸系统疾病等领域的一个新兴研究方向，为新型生物标志物和治疗应用打开了新机遇。

乳腺癌

定位于细胞表面的glycoRNAs与肿瘤恶性程度和转移呈负相关。例如乳腺非癌细胞系MCF-10A具有最高水平的糖基化RNA，其次是乳腺癌细胞系MCF-7，而乳腺转移性癌细胞系MDA-MB-231则表现出最低水平[1]（见图1）。这种负相关关系表明这些glycoRNAs可以作为乳腺癌进展和转移的生物标志物。

图1. 通过唾液酸接头和RNA原位杂交介导的近端连接分析（ARPLA）测量乳腺癌细胞在不同恶性和转移阶段的glycoRNA水平热图。

胰腺癌
已经确定特定的糖基化miRNA作为胰腺癌细胞生长和增殖的调控因子[2]。例如，糖基化的miR-103a-3p、miR-122-5p和miR-4492可以通过PI3K-Akt途径调控胰腺癌细胞的生长和增殖[2-3]（图2）。此外，通过影响糖基化miRNA（如hsa-miR-21-5p）的表达，β-1,4-半乳糖转移酶1（B4GALT1）可以抑制MIA PaCa-2胰腺癌细胞的细胞周期并促进凋亡。因此，B4GALT1可能是这些miRNA的糖基化酶[3]。

图2. 在GO（A）和KEGG通路分析（B）中，差异表达的糖基化miRNA在胰腺癌细胞中富集，这些miRNA在调控致癌信号通路中起重要作用[3]。

心血管疾病

Y-RNAs是一类高度保守的小的非编码RNA（约110nt），是糖基化的主要靶标[6-7]。它们在免疫调节中扮演着重要角色。Y-RNAs在人体内占循环RNA的60%以上，它们的水平与动脉粥样硬化的进展呈正相关，而后者是缺血性中风的主要风险因素[4-5]。Y-RNA片段可以激活巨噬细胞并在动脉粥样硬化过程中促进炎症[5]。这些结果表明，糖基化的Y-RNAs可能是心血管疾病的风险因素和生物标志物。

中风

GlycoRNA能够调节缺血性脑部的炎症反应[10]（图3）。类似于神经元糖蛋白，glycoRNA可作为小胶质细胞Siglec-11受体的配体，通过降低IL-1b等细胞因子和生成一氧化氮的NOS2的表达来使细胞极化为抗炎表型。靶向glycoRNA可能是中风治疗和康复有前景的途径。

图3. 中风后glycoRNA的潜在作用。神经元表面的glycoRNA作为小胶质细胞Siglec-11受体的配体，可降低IL-1β细胞因子和一氧化氮的产生，在缺血性中风后启动抗炎级联反应[10]。

免疫调节

已经发现glycoRNA能与免疫细胞受体相互作用，特别是与唾液酸结合免疫球蛋白类似凝集素（Siglec）受体家族成员[6]。中性粒细胞表面的glycoRNA对于调节中性粒细胞与内皮细胞的粘附、促进经内皮细胞迁移以及控制中性粒细胞招募至关重要[8]（见图4）。此外，与Sele不同，凝集素Selp可以识别至少一部分中性粒细胞glycoRNA。因此，作为Selp的glycoRNA配体可能具有特异性，即使在高度相似的凝集素蛋白家族中也是如此[8]。免疫细胞上的glycoRNA可能对各种免疫相关疾病和自身免疫疾病具有广泛的影响。

图4. GlycoRNA 作为 P-选择素的配体可以控制中性粒细胞募集。

肺泡上皮功能

GlycoRNA代表了肺泡上皮糖包被中的一种新组分，用于调节上皮屏障功能或影响流感病毒感染[9]。已确定glycoRNA作为唾液酸结合免疫球蛋白类似凝集素（siglec）11和14的配体在免疫细胞（包括巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞）上的功能，可能影响肺炎中免疫细胞相互作用[6]。此外，肺泡上皮细胞表面的glycoRNA可能与肺表面活性蛋白A（SPA）和D（SPD）相互作用，进一步参与呼吸道免疫反应[9]。因此，在支气管肺泡灌洗液中分析脱落的glycoRNA，可能为评估上皮损伤和破坏提供有价值的生物标志物。

参考文献

1.Ma Y. et al (2024) "Spatial imaging of glycoRNA in single cells with ARPLA" Nat Biotechnol 42(4):608-616 [PMID:37217750]
2.Li, J. et al (2024) "O-Glycosylated RNA Identification and Site-specific Prediction by Solid-phase Chemoenzymatic TnORNA method and PONglyRNA tool" bioRxiv [doi: https://doi.org/10.1101/2024.06.18.599663]
3.Li J. et al (2023) "Novel Approach to Enriching Glycosylated RNAs: Specific Capture of GlycoRNAs via Solid-Phase Chemistry." Anal Chem 95(32):11969-11977 [PMID:37524653]
4.Driedonks TAP. and Nolte-'t Hoen ENM. (2018) "Circulating Y-RNAs in Extracellular Vesicles and Ribonucleoprotein Complexes; Implications for the Immune System." Front Immunol 9:3164 [PMID:30697216]
5.Hizir Z. et al (2017) "RNY (YRNA)-derived small RNAs regulate cell death and inflammation in monocytes/macrophages." Cell Death Dis 8(1):e2530 [PMID:28055017]
6.Flynn RA. et al (2021) "Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells." Cell 184(12):3109-3124.e22 [PMID:34004145]
7.Flynn, RA. et al (2019) "Mammalian Y RNAs are modified at discrete guanosine residues with N-glycans." bioRxiv [https://doi.org/10.1101/787614]
8.Zhang N. et al (2024) "Cell surface RNAs control neutrophil recruitment." Cell 187(4):846-860.e17 [PMID:38262409]
9.Abledu, JK. et al (2024) "Cell surface RNA expression modulates alveolar epithelial function." bioRxiv [https://doi.org/10.1101/2024.05.19.594844]
10. Chokkalla AK. et al (2023) "Immunomodulatory role of glycoRNAs in the brain." J Cereb Blood Flow Metab 43(4):499-504 [PMID:36644904]

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