ADAT2 因此具备作为预后标志物与干预靶点的潜力，也为"RNA 修饰—翻译调控—肿瘤可塑性"这一方向提供了新的观察窗口。 《Nature Cancer》（IF: 33.9），2026 年 3 月
期刊与年份：《Nature Cancer》（IF: 33.9），2026 年 3 月
研究团队：香港中文大学于君、黄子隽团队
主要结论：研究把 tRNA A-to-I 编辑与结直肠癌的发生发展和化疗耐药串成一条完整链路：ADAT2 通过修饰特定 tRNA 改变 HDAC7 等基因的翻译效率，激活 WNT/β-catenin，推动肿瘤干性与耐药。
该成果于 2026 年 3 月发表在《Nature Cancer》（IF: 33.9），研究中的 tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
研究背景
结直肠癌（CRC）的发病率居全球第三、死亡率居第二。遗传与表观遗传层面的异常已被反复研究，而表观转录组在肿瘤中的作用是近年才被关注的方向。tRNA 是蛋白质合成中的"搬运工"，其上的化学修饰会影响折叠、稳定性与解码准确性，进而改变翻译效率；但 tRNA 修饰在结直肠肿瘤发生中究竟扮演什么角色，此前没有系统答案。
研究设计与方法
香港中文大学于君、黄子隽团队围绕 tRNA 的 A-to-I 修饰展开研究：先在临床组织与细胞中检测修饰水平和修饰酶 ADAT2 的表达，再用敲除/过表达细胞、患者来源类器官与肠道特异性条件性敲除小鼠观察恶性表型；随后把 tRNA-seq、RNA-seq、Ribo-seq 结合起来寻找翻译层面的靶点，并用 RNC-qPCR、荧光素酶报告基因与密码子同义突变体逐一验证。该成果于 2026 年 3 月发表在《Nature Cancer》（IF: 33.9），研究中的 tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
主要发现
一、修饰与修饰酶在肿瘤中同步升高。LC-MS 检测显示，CRC 肿瘤中肌苷（I）明显增加（图1A）。A-to-I 脱氨发生在第 34、37、57 位，其中第 34 位最常见：I34 让反密码子的摆动配对更灵活，使 tRNA 可以识别以 A、C 或 U 结尾的同义密码子，而 ADAT2 正是把 A34 转成 I34 的酶。临床样本中 ADAT2 显著上调（图1B），高表达者的总生存期更短（图1C）。
图1. A. A-to-I tRNA修饰在CRC中上调。B. ADAT2在CRC中上调。C. ADAT2高表达与预后差密切相关。
二、ADAT2 直接驱动肿瘤进展。在 ADAT2 高表达的 HCT116、LOVO 细胞中敲除该酶后，细胞生长受抑、凋亡增加并出现周期阻滞（图2A）；在 DLD1、SW480 中过表达野生型 ADAT2 则得到相反结果（图2B），而脱氨酶活性位点突变的 ADAT2 没有同样效果，说明催化活性是必需的。动物层面，敲除 ADAT2 使皮下瘤体积与重量下降，原代类器官（PDO-74）生长受抑（图2C），肠道特异性敲除小鼠的肿瘤数量与负荷也减少（图2E）；过表达则促进类器官（PDO-828）与 DLD1 移植瘤生长（图2D、2F）。
图2. AB. ADAT2敲除/过表达影响CRC细胞增殖和凋亡；CD. ADAT2敲除/过表达影响CRC类器官生长；EF. ADAT2敲除/过表达影响CRC小鼠模型肿瘤生长。
三、HDAC7 是翻译层面的关键靶点。三组学交集先筛出 28 个候选基因，叠加密码子使用偏好与 CRC 表达特征后收敛到 7 个，其中 HDAC7 受 ADAT2 影响最大（图6F、6G），RNC-qPCR 验证趋势一致（图6H）。LC-MS 证实 ADAT2 过表达或敲除会改变 I/A 比值（图6A），多聚核糖体实验显示其正向调控蛋白质翻译；Ribo-seq 富集分析把 WNT 信号与多能性干细胞通路排在首位（图6C）；tRNA-seq 则确认 ADAT2 影响人类 tRNA 上 8 个反密码子的 A-to-I 转换，以 AGA（Ser）、AAG（Leu）、ACG（Arg）最为明显（图6D），提示它优先影响使用 TCC、CTC、CGC 这批密码子的基因（图6E）。荧光素酶报告实验显示，过表达 ADAT2 增强 HDAC7 报告基因活性，催化失活突变体或把 A-to-I 密码子同义替换后这一效应消失（图6J、6K）。
四、机制与转化提示。在 ADAT2 过表达的细胞中敲除 HDAC7，ADAT2 诱导的增殖随之消失；在 ADAT2 敲除的细胞中回补 HDAC7 则能挽救生长。co-IP-WB 证实 HDAC7 与 β-catenin 结合，ADAT2 的过表达或敲除会改变两者的相互作用以及 WNT/β-catenin 通路的激活状态（图4A、4B）。由于该通路是 CRC 干性的关键驱动因素，研究进一步在细胞、类器官与小鼠模型中验证了化疗敏感性：ADAT2 过表达诱发对 5-FU 与奥沙利铂的耐药，敲除则提高敏感性；包裹 ADAT2 siRNA 的 VNP 与化疗联用可抑制肿瘤生长（图4C），安全性评估显示耐受性良好。
图3. A.LC-MS证明ADAT2影响I-to-A比例；B. tRNA-seq证明ADAT2敲除/过表达影响A-to-I修饰tRNA表达；CD. Ribo-seq证明ADAT2敲除/过表达影响Wnt信号通路及HDAC7基因翻译；E. RNC-qPCR验证ADAT2敲除/过表达影响HDAC7翻译。
图4. A. co-IP-WB证明HDAC7结合β-catenin；B. WB证明ADAT2影响HDAC7-WNT/β-catenin信号通路激活；C. VNP-siADAT2联合化疗抑制肿瘤生长。
这项工作的意义
研究把 tRNA A-to-I 编辑与结直肠癌的发生发展和化疗耐药串成一条完整链路：ADAT2 通过修饰特定 tRNA 改变 HDAC7 等基因的翻译效率，激活 WNT/β-catenin，推动肿瘤干性与耐药。ADAT2 因此具备作为预后标志物与干预靶点的潜力，也为"RNA 修饰—翻译调控—肿瘤可塑性"这一方向提供了新的观察窗口。
