筛选发现 ALKB-1 突变体的父系线粒体清除明显受阻（图1A）：敲除或敲低后精子中的父系线粒体与线粒体 DNA 异常积累，重新表达 ALKB-1 可以挽救该表型，且 ALKB-1 在生殖细胞中高表达。 2026
期刊与年份：《Nature Communications》（IF: 15.7），2026 年 1 月
研究团队：暨南大学汕头临床医学院王昊团队
主要结论：研究首次把表观转录组修饰、线粒体质量控制与母系线粒体遗传三件事建立功能联系：ALKB-1 通过 tRNA m¹A 去甲基化维持翻译与线粒体稳态，"表观转录组—翻译—线粒体稳态—ROS—逆行信号"这条轴因此成为理解母系遗传的新视角。
该成果 2026 年 1 月发表在《Nature Communications》（IF: 15.7），文章所采用的 tRNA 修饰测序与 LC-MS tRNA 修饰检测均由数谱生物提供。
研究背景
线粒体 DNA 只由母亲传递给后代，受精后父源线粒体通常会被及时清除——这一机制能阻止有害的 mtDNA 突变扩散，维持线粒体基因组的稳定。tRNA 修饰是翻译的关键调控层，已被证明影响蛋白质合成与细胞命运决定，但它在生殖过程与线粒体遗传中的功能一直缺少证据。
研究设计与方法
暨南大学汕头临床医学院王昊团队与生命科学技术学院万钦黎、周庆华团队联合，以秀丽隐杆线虫为模型：先对 RNA 与 DNA 修饰相关基因的突变体做系统筛选，锁定候选因子后再通过敲除、敲低与回补确认表型；机制层面把 LC-MS tRNA 修饰检测、tRNA m¹A 修饰测序、RNC-seq 与蛋白质组学结合起来，最后用遗传学实验串起下游通路。该成果 2026 年 1 月发表在《Nature Communications》（IF: 15.7），文章所采用的 tRNA 修饰测序与 LC-MS tRNA 修饰检测均由数谱生物提供。
主要发现
一、ALKB-1 缺失导致父系线粒体清除缺陷。筛选发现 ALKB-1 突变体的父系线粒体清除明显受阻（图1A）：敲除或敲低后精子中的父系线粒体与线粒体 DNA 异常积累，重新表达 ALKB-1 可以挽救该表型，且 ALKB-1 在生殖细胞中高表达。
图1. A. 微分干涉对比（DIC）和 MTR 染色的父系线粒体图像显示敲低alkb-1导致父系线粒体明显增多。
二、ALKB-1 是 tRNA m¹A 的去甲基化酶。LC-MS tRNA 修饰检测流程与结果显示，ALKB-1D247A 突变体中 m¹A 总体水平显著上升、6mA 无明显变化（图2A、2B），Dot blot 得到一致结论；体外去甲基化实验表明重组野生型 ALKB-1 能降低茎环 tRNA 探针的 m¹A 水平，而 D247A 突变体没有活性。tRNA m¹A 修饰测序进一步显示，该突变体中 11 种 tRNA 同工解码子的 m¹A 升高、4 种降低；上调者包含 9 种胞质 tRNA 与 2 种线粒体 tRNA，其中 8 种属于 tRNA-Gly（TCC/GCC）同工受体，说明 ALKB-1 优先作用于 tRNA-Gly。RNC-seq 与蛋白质组学显示翻译效率与蛋白水平成批改变（471 个转录本翻译上调、140 个下调；121 个蛋白上调、47 个下调，图2C、2D），提示 m¹A 过高会改变 tRNA 构象与密码子识别，引起核糖体停滞、翻译效率下降。
图2. A. LC-MS tRNA修饰检测流程图；B.LC-MS tRNA修饰检测结果显示，ALKB-1D247A突变体导致tRNA m1A总体水平显著上升；C. tRNA m1A修饰测序结果表明，ALKB-1D247A突变体中11种tRNA同工解码子的m1A水平显著升高；D. RNC-seq与蛋白组学分析结果显示，ALKB-1D247A突变体中线粒体蛋白明显增加。
三、线粒体功能受损并波及胚胎发育。突变体线粒体的嵴结构与网络完整性异常，膜电位与 ATP 产量下降，ROS 显著升高，线粒体编码蛋白合成减少，hsp-6、gro-1 等分子伴侣表达上升提示线粒体未折叠蛋白反应被激活。遗传实验把下游路径理清：ROS 升高激活氧化应激因子 SKN-1/Nrf2，同时经 ATFS-1 启动线粒体未折叠蛋白反应，推动线粒体生物合成与 mtDNA 扩增，最终延迟父系线粒体清除（图3A–3E）。功能后果上，突变精子的受精竞争力下降，后代数量减少、胚胎致死率上升。
图 3. A. ALKB-1突变激活体线粒体未折叠蛋白反应通路；B. ALKB-1突变体中，ATF-1介导精子中线粒体 DNA（mtDNA）累积；C. ALKB-1突变导致线粒体ROS水平显著升高；D. ALKB-1突变导致怀孕数目显著减少；E. ALKB-1突变导致胚胎致死率增加。
这项工作的意义
研究首次把表观转录组修饰、线粒体质量控制与母系线粒体遗传三件事建立功能联系：ALKB-1 通过 tRNA m¹A 去甲基化维持翻译与线粒体稳态，"表观转录组—翻译—线粒体稳态—ROS—逆行信号"这条轴因此成为理解母系遗传的新视角。鉴于 ALKBH1 在哺乳动物中保守，这些结果对理解人类线粒体疾病、不育与胚胎发育异常也有参考意义。
图 4. ALKB-1功能缺失会延迟秀丽隐杆线虫（C. elegans）中的父系线粒体清除（PME），这主要归因于其tRNA m¹A去甲基化酶活性。ALKB-1失活会升高tRNA m¹A水平，增强细胞质蛋白质翻译，从而增加线粒体蛋白质流入并导致功能障碍。这种破坏引发的活性氧（ROS）升高作为逆行信号的关键驱动因素，激活转录因子SKN-1和线粒体未折叠蛋白反应（UPRᵐᵗ）。该级联反应促进线粒体生物合成和线粒体DNA（mtDNA）扩增，在精子发生和早期胚胎发育过程中延迟父系线粒体的清除。