主要发现 一、TRMT6 在 CRC 中上调并预示不良预后。 2025
期刊与年份：《Nature Cancer》（IF: 28.5），2025 年 6 月
研究团队：上海交通大学医学院附属仁济医院陈萦晅、房静远团队
主要结论：研究把"TRMT6 过表达 — tRNA m¹A 升高 — tRNA-Lys-TTT-1-1 稳定 — 组蛋白 mRNA 密码子偏倚翻译增强 — 组蛋白合成与细胞周期推进"连成一条完整致癌轴，把 TRMT6 定位为 CRC 细胞组蛋白合成的"翻译检查点"。
该成果 2025 年 6 月发表在《Nature Cancer》（IF: 28.5），研究中的 tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
研究背景
结直肠癌（CRC）是发病率第三、癌症相关死亡率第二的恶性肿瘤。手术、化疗、靶向与免疫治疗都在进步，但晚期患者的预后仍不理想，这也让"找到新的分子机制与可干预节点"变得迫切。tRNA 修饰已被确认为翻译重编程的关键调控层：m¹A、m⁵C、m⁷G 等修饰能影响肿瘤发生、恶性进展与耐药，但它们在三阴性乳腺癌之外的消化道肿瘤中了解得很少。
研究设计与方法
上海交通大学医学院附属仁济医院陈萦晅、房静远团队先用公共 RNA-seq 与蛋白质组学数据分析 54 个常见 tRNA 修饰酶的 表达谱，锁定在 CRC 中显著上调的 m¹A 甲基转移酶 TRMT6，并用 RT-qPCR、Western blot、IHC 与组织芯片逐一验证；功能层面用 siRNA 敲低、移植/转移/条件性敲低小鼠模型观察肿瘤表型；机制层面把 LC-MS 修饰检测、tRNA-seq、Ribo-seq 与 RNA-seq 组合起来；最后设计胆固醇修饰的 siRNA（Chol-si-TRMT6）评估成药可能。该成果 2025 年 6 月发表在《Nature Cancer》（IF: 28.5），研究中的 tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
主要发现
一、TRMT6 在 CRC 中上调并预示不良预后。公共数据筛选与多种实验一致显示 TRMT6 在 CRC 组织显著升高，生存曲线提示高表达者预后更差（图1A–1C）。
图1. A. 利用转录组学和蛋白组学分析发现，CRC组织上调的tRNA修饰酶基因；B. RT-PCR与WB实验验证tRNA m1A修饰酶TRMT6在CRC组织中上调；C.生存曲线分析显示TRMT6高表达与不良预后有关。
二、TRMT6 的促癌作用由 tRNA m¹A 修饰介导。敲低 TRMT6 后 CRC 细胞增殖与克隆形成能力下降、m¹A 水平降低；体内实验中敲低 TRMT6 抑制异种移植瘤生长，条件性敲低小鼠的诱导肿瘤数量与负荷也明显减少。机制上，TRMT6 通过维持 TRMT6-TRMT61A 复合物的稳定性来提高 tRNA m¹A 水平，LC-MS 与 Dot blot 都证实敲低后 m¹A 显著下降（图2A–2C）。
图2. A. 敲低TRMT6显著抑制了异种移植肿瘤的生长；B. Dot Blot 实验发现tRNA m1A修饰在敲低TRMT6后水平显著下降；C. LC-MS实验表明tRNA m1A修饰在敲低TRMT6后水平显著下降。
三、通过稳定 tRNA-Lys-TTT-1-1 影响组蛋白翻译。tRNA-seq 发现敲低 TRMT6 后 tRNA-Arg-ACG-1-1、tRNA-Tyr-GTA-8-1、tRNA-Thr-AGT-4-1 与 tRNA-Lys-TTT-1-1 水平明显下降（图3A）；Ribo-seq 与 RNA-seq 联合分析显示组蛋白 mRNA 的翻译效率下降（图3B）。结合密码子偏好分析，组蛋白 mRNA 偏好 AAA 与 AAG 密码子（图3C），而这两个密码子由 tRNA-Lys-TTT-1-1 解码——敲低 TRMT6 破坏该 tRNA 的稳定性，核糖体在此处停滞，组蛋白 H2A、H2B、H3、H4 的新合成量下降，DNA 复制受阻，细胞停滞在 G0/G1 期（图3D、3E）。在敲低细胞中外源回补组蛋白或 tRNA-Lys-TTT-1-1 都能挽救细胞活性；CRC 组织中该 tRNA 的水平高于癌旁，也佐证了这条调控轴。
图 3. A. tRNA-Seq检测发现敲低TRMT6后tRNA-Lys-TTT-1-1等tRNA水平下降；B. Ribo-Seq与RNA-Seq联合分析发现，敲低TRMT6显著抑制了组蛋白mRNA的翻译效率；C. 组蛋白对tRNA-Lys-TTT-1-1解码的密码子存在明显偏好；D. CRC组织中的新和成组蛋白水平显著高于邻近健康组织；E. 敲低TRMT6 使得CRC细胞停滞在G0/G1期，减少了进入S期和G2/M的细胞比例; F. Chol-si-TRMT6治疗显著抑制了异种移植肿瘤的生长，并且与CDK4/6抑制剂（palbociclib）联合使用时，效果更为显著。
四、靶向 TRMT6 具备治疗潜力。Chol-si-TRMT6 在体内显著抑制异种移植瘤生长，与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 联用时效果更强（图3F、图4）。
图 4.TRMT6 介导的 tRNA m1A 修饰在调控 CRC 进展中的作用和内在机制。拷贝数增多介导的TRMT6过表达导致TRMT6-TRMT61A复合物蛋白水平升高，使得CRC中tRNA m1A修饰水平升高。这种修饰特异性地稳定了 tRNA-Lys-TTT-1-1，增强了对组蛋白mRNA 偏好的AAA/AAG 密码子的解码效率，从而增强组蛋白 mRNA 的翻译水平。TRMT6 过表达会加速组蛋白的生物合成，支持 DNA 复制和细胞周期进展，最终促进 CRC 的发展。通过 Chol-si-TRMT6 或/和 palbociclib 限制组蛋白的生物合成对 CRC 有着良好的治疗效果。
这项工作的意义
研究把"TRMT6 过表达 — tRNA m¹A 升高 — tRNA-Lys-TTT-1-1 稳定 — 组蛋白 mRNA 密码子偏倚翻译增强 — 组蛋白合成与细胞周期推进"连成一条完整致癌轴，把 TRMT6 定位为 CRC 细胞组蛋白合成的"翻译检查点"。TRMT6 因此既可作预后标志物，也可作干预靶点；用 Chol-si-TRMT6 或与 CDK4/6 抑制剂联用限制组蛋白合成，为 CRC 提供了一条可验证的治疗思路。