主要发现 一、LARS1 低表达对应更差的预后与更低的化疗敏感性。 2025
期刊与年份：《Journal of Hepatology》（IF: 33.0），2025 年 7 月
研究团队：山东大学齐鲁第二医院靳斌教授与李景新教授团队
主要结论：研究首次把 LARS1 的密码子偏向性翻译调控与 N-糖基化、化疗耐药串在一起：LARS1 缺失使亮氨酰-tRNA 装载受损，选择性抑制糖基化酶的翻译，削弱 ABCC1 的糖基化修饰，促成药物外排与耐药；而补充亮氨酸能恢复这条链路并使化疗重新敏感。
成果 2025 年 7 月发表于《Journal of Hepatology》（IF: 33.0），研究中的氨酰化 mim-tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
研究背景
肝内胆管癌（ICC）恶性程度高：超过 70% 的患者初诊时已是晚期，化疗应答差，中位生存不足 12 个月。翻译重编程已被视为耐药的新机制，但"密码子偏向性翻译"在 ICC 中扮演什么角色并不清楚。亮氨酰-tRNA 合成酶 1（LARS1）是亮氨酸感知的关键酶，它在 ICC 中表达下调，且与患者生存正相关——这提示它可能参与了耐药的调控。
研究设计与方法
山东大学齐鲁第二医院靳斌教授与李景新教授团队对 214 例三种预后亚型患者做蛋白质组学分析，并在五种 ICC 细胞系上检测药物敏感性；机制层面把 RNC-seq、氨酰化 tRNA 检测、蛋白质组学与 N-糖蛋白组学联合使用，最后用亮氨酸补充做干预验证。成果 2025 年 7 月发表于《Journal of Hepatology》（IF: 33.0），研究中的氨酰化 mim-tRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
主要发现
一、LARS1 低表达对应更差的预后与更低的化疗敏感性。KEGG 分析显示预后最好的 C-III 亚型富集核糖体与氨酰-tRNA 合成等翻译通路，其中包含 LARS1（图1A）；LARS1 的 mRNA 与蛋白在癌组织中下调，低表达与生存期缩短显著相关（图1B）。在五种细胞系中，LARS1 的基础表达与吉西他滨、奥沙利铂的敏感性正相关；缺失或突变会降低、过表达会提高化疗敏感性（图1C），过表达还能减轻小鼠肿瘤负荷、缩小病灶（图1D）。
二、LARS1 通过氨酰化促进 N-聚糖合成酶的翻译。RNC-seq 与氨酰化 tRNA 检测显示，LARS1 促进亮氨酸 tRNA 的氨酰化，进而提高 N-聚糖生物合成相关 mRNA 的翻译效率（图2A、2B）；RNC-seq 与蛋白质组学的交集把 N-聚糖生物合成通路挑出来，包含 ALG3、RFT1 与 ALG12（图2C、2D）。敲低或突变 LARS1 会降低、过表达则提高这三个蛋白的水平，说明 LARS1 是通过密码子偏向性机制促进它们翻译的。
图1. LARS1影响ICC预后及化疗敏感性
三、经 ABCC1 糖基化决定药物外排与耐药。N-糖蛋白组学把 ABCC1 锁定为 LARS1 调控耐药的关键下游（图3A）：LARS1 敲低导致 ABCC1 在 Asn929 位点糖基化缺失，进而促进邻近 Tyr920/Ser921 磷酸化、增强药物外排。突变体实验证实 N929Q 或 Y920E/S921E 都能赋予耐药，而阻断磷酸化的三重突变体则消除了这一效应（图3B）。外源补充亮氨酸可恢复 LARS1 表达、修复糖基化缺陷，与 GEMOX 化疗联用显著延长荷瘤小鼠的生存期（图3C、3D）。
图2. LARS1促进亮氨酸tRNA氨酰化进而增强N-聚糖生物合成酶翻译效率
这项工作的意义
研究首次把 LARS1 的密码子偏向性翻译调控与 N-糖基化、化疗耐药串在一起：LARS1 缺失使亮氨酰-tRNA 装载受损，选择性抑制糖基化酶的翻译，削弱 ABCC1 的糖基化修饰，促成药物外排与耐药；而补充亮氨酸能恢复这条链路并使化疗重新敏感。它把氨基酸感知与翻译后修饰联系起来，为靶向"代谢—翻译"轴逆转耐药提供了新思路，亮氨酸饮食干预也显示出临床转化价值。
图3. 亮氨酸补充通过修复ABCC1糖基化逆转ICC化疗耐药