尽管诊断与治疗不断进步，NSCLC 的 5 年生存率仍不理想；虽然已发现不少原癌与抑癌基因参与发病，分子机制并未完全阐明。 2022
期刊与年份：《Journal of Hematology & Oncology》（IF: 23.168），2022 年
研究团队：深圳大学医学部翟日洪教授课题组
主要结论：研究把血浆中一个此前未被报道的 tRF（AS-tDR-007333）与 NSCLC 的诊断和机制两头都串起来：它既在患者血浆中稳定上调、可作为诊断标志物，又通过 HSPB1/MED29 与 ELK4/MED29 两条轴推动肿瘤增殖与迁移；用抑制剂阻断它还能抑制体内肿瘤生长。
成果 2022 年发表在《Journal of Hematology & Oncology》（IF: 23.168），研究中的 tRF&tiRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
研究背景
肺癌是全球最常见的肿瘤类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约 85%。尽管诊断与治疗不断进步，NSCLC 的 5 年生存率仍不理想；虽然已发现不少原癌与抑癌基因参与发病，分子机制并未完全阐明。tRF&tiRNA 是 tRNA 在特定位点被切割后产生的小非编码 RNA，按切割位点分为 tRF-5、tRF-3、tRF-2、tRF-1 与 tiRNA 五种类型，长度 14–45 nt。它们既能结合 mRNA 的 3′UTR 沉默基因表达，也能与 mRNA 竞争结合 RBP 蛋白，参与细胞增殖、迁移与侵袭等过程。
研究设计与方法
深圳大学医学部翟日洪教授课题组用 tRF&tiRNA-seq 检测了 9 对 NSCLC 患者术前、术后的血浆样本，按差异倍数 ≥2 且 P<0.05 筛出 4 个上调、4 个下调的分子；其中 AS-tDR-007333 此前未见报道，经 RT-qPCR 验证在术前样本中显著上调。随后扩大样本（患者血浆 n=29、正常人血浆 n=45）验证其表达与诊断价值，并通过过表达/敲低、蛋白互作与启动子修饰实验解析机制。成果 2022 年发表在《Journal of Hematology & Oncology》（IF: 23.168），研究中的 tRF&tiRNA-seq 由数谱生物提供技术服务。
主要发现
一、血浆 tRF&tiRNA 谱在手术前后明显改变，AS-tDR-007333 具备诊断价值。术前与术后样本的 tRF&tiRNA 表达谱发生显著变化（图1A、1B）；扩大样本验证显示 AS-tDR-007333 在 NSCLC 患者血浆中明显上调，作为诊断标志物表现良好（图2）。
图1：术前和术后的NSCLC病人血浆中的tRF&tiRNA表达谱发生明显变化。
图2：biomarker分析，AS-tDR-007333可以作为良好的NSCLC诊断标志物。
二、功能上促进增殖与迁移。过表达 AS-tDR-007333 显著促进细胞增殖、S 期细胞比例升高、迁移能力增强；敲低则抑制增殖、减少 S 期细胞并减弱迁移。
三、通过两条并行的分子轴上调 MED29。机制研究发现，AS-tDR-007333 一方面结合 HSPB1 蛋白，增强 MED29 启动子区的 H3K4me1 与 H3K27ac 修饰，从而促进 MED29 表达；另一方面促进转录因子 ELK4 的表达，而 ELK4 直接结合在 MED29 启动子区推动其转录。两条路径共同抬升 MED29 水平，形成 HSPB1/MED29 与 ELK4/MED29 生物轴。
四、干预手段有效。在动物实验中，使用 AS-tDR-007333 抑制剂可显著抑制 NSCLC 的体内增殖，提示这一分子具备成为治疗靶点的潜力。
这项工作的意义
研究把血浆中一个此前未被报道的 tRF（AS-tDR-007333）与 NSCLC 的诊断和机制两头都串起来：它既在患者血浆中稳定上调、可作为诊断标志物，又通过 HSPB1/MED29 与 ELK4/MED29 两条轴推动肿瘤增殖与迁移；用抑制剂阻断它还能抑制体内肿瘤生长。这为 NSCLC 提供了新的诊断线索与可干预靶点。
图3：功能研究证实AS-tDR-007333促进NSCLC的增殖和迁移。
图4：机制研究1，AS-tDR-007333结合HSPB1促进MED29表达。
图5：机制研究2，AS-tDR-007333促进ELK4表达影响MED29水平。