它既证明了维持氨酰化水平对线粒体功能与谷氨酸稳态的保护作用，也把 tsRNA 确立为衰老进程中的关键角色，为认知障碍提供了新的干预靶点。
本文要点：研究把 tsRNA 的异常积累与 tRNA 氨酰化这一核心翻译环节的受损联系起来，画出一条清晰的脑衰老病理路径：衰老诱导的 Glu-5′tsRNA-CTC 竞争 LaRs2、压低线粒体 tRNA-Leu 氨酰化，导致线粒体翻译与结构受损、谷氨酸合成下降、突触退化。
研究背景
tRNA 氨酰化是蛋白质翻译的第一步，其水平直接决定细胞功能稳态，也与多种疾病的发展相关。脑衰老常伴随认知功能下降与谷氨酸水平降低，而维持谷氨酸稳态高度依赖线粒体蛋白的正常翻译——tRNA 氨酰化正是驱动线粒体翻译的核心环节。围绕这一基础过程做深入解析，对脑衰老相关治疗策略的开发有临床价值。
图1. tsRNA通过影响tRNA氨酰化水平导致记忆衰退的模型
主要发现
一、衰老促进 tsRNA 生成并进入线粒体。高通量测序显示，老年小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸能神经元中，Glu-5′tsRNA-CTC 呈年龄依赖性积累，并在神经元中大量表达、进入线粒体（图2）。
二、tsRNA 阻断了线粒体 tRNA 的氨酰化。RNA pulldown-MS 显示，进入线粒体的 Glu-5′tsRNA-CTC 特异结合亮氨酰-tRNA 合成酶 2（LaRs2），与线粒体自身的 tRNA-Leu 形成强烈竞争，阻碍 tRNA-Leu 的正常氨酰化，切断翻译原料供应，抑制下游线粒体编码蛋白的翻译（图3）。
三、氨酰化异常引发代谢失调。翻译缺陷破坏了线粒体嵴的组织结构，而异常嵴结构又促进谷氨酰胺酶（GLS）降解，使突触体谷氨酸水平显著降低、突触结构退化（图4）。
四、靶向抑制 tsRNA 可恢复认知功能。向老年小鼠注射靶向 Glu-5′tsRNA-CTC 的反义寡核苷酸（ASO）后，它与 LaRs2 的结合被解除：线粒体 tRNA-Leu 的氨酰化比例与翻译能力恢复，GLS 与谷氨酸的下调被逆转，记忆力衰退显著改善（图5）。
图2. 高通量测序锁定衰老过程关键的tsRNA分子，且大量进入线粒体中
这项工作的意义
研究把 tsRNA 的异常积累与 tRNA 氨酰化这一核心翻译环节的受损联系起来，画出一条清晰的脑衰老病理路径：衰老诱导的 Glu-5′tsRNA-CTC 竞争 LaRs2、压低线粒体 tRNA-Leu 氨酰化，导致线粒体翻译与结构受损、谷氨酸合成下降、突触退化。它既证明了维持氨酰化水平对线粒体功能与谷氨酸稳态的保护作用，也把 tsRNA 确立为衰老进程中的关键角色，为认知障碍提供了新的干预靶点。
图3. Glu-5'tsRNA-CTC特异性结合LaRs2、显著抑制tRNA氨酰化水平和下游蛋白翻译
图4. tRNA氨酰化水平的降低导致线粒体结构破坏和谷氨酸代谢异常
图5. 特异性抑制tsRNA可恢复tRNA氨酰化水平、线粒体结构、改善老年小鼠记忆能力